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導語:
        獨特而廣泛的表觀遺傳修飾最終使精子細胞染色質結構重排,染色質緊密壓縮,從而保護精子中的DNA免受損傷。盡管越來越多的科學研究證實了染色質重塑故障與雄性不育之間的密切因果聯系,但對于其在精子發生過程中的具體作用機制仍然知之甚少……

夏銀研究組: 調控精子發生中染色質重塑的新基因

這項研究通過生殖細胞特異性敲除,首次揭示了致死性惡性腫瘤樣蛋白2 (L3MBTL2) 對雄性生殖的影響及其在精子發生過程中的作用機制。文章的第一作者為孟晨玲博士,通訊作者為香港中文大學夏銀教授,研究得到合作者的大力支持。詳細全文
 
人物簡介:

夏銀教授
于2002年在澳大利亞新英格蘭大學獲得生理學博士學位,同年到哈佛醫學院麻省總醫院進行博士后研究工作。夏銀教授現任職于香港中文大學醫學院,同時他也是香港中文大學深圳研究院的研究員、博士生導師。迄今為止,夏銀教授已發表SCI論文40篇,單篇影響因子>10的6篇。




2月13日,Cell Death and Differentiation雜志在線發表了香港中文大學醫學院夏銀研究組題為 “L3MBTL2 regulates chromatin remodeling during spermatogenesis” 的研究論文。

這項研究通過生殖細胞特異性敲除,首次揭示了致死性惡性腫瘤樣蛋白2 (L3MBTL2) 對雄性生殖的影響及其在精子發生過程中的作用機制。文章的第一作者為孟晨玲博士,通訊作者為香港中文大學夏銀教授,研究得到合作者的大力支持。

在真核生物細胞中,基因組DNA通常與組蛋白八聚體(2H2A、2H2B、2H3、2H4)纏繞構成染色質的基本結構。染色質重塑(chromatin remodeling)是精子發生過程中促使精母細胞向成熟精子發育的必要組成部分, 其中包括減數分裂時期睪丸特異性組蛋白變體的插入、程序性DSB的啟動、同源染色體的配對、聯會和重組,以及后期精子形成期(spermiogenesis)的組蛋白-精蛋白轉換。

這一系列獨特而廣泛的表觀遺傳修飾最終使精子細胞染色質結構重排,染色質緊密壓縮,從而保護精子中的DNA免受損傷。盡管越來越多的科學研究證實了染色質重塑故障與雄性不育之間的密切因果聯系,但對于其在精子發生過程中的具體作用機制仍然知之甚少。

L3MBTL2是一個新的多梳蛋白, 現有研究表明該蛋白參與基因轉錄抑制和染色質的構像調節,對哺乳動物胚胎干細胞增殖和分化以及早期發育過程至關重要,但L3MBTL2在精子發生過程中的作用仍尚無報道。

研究發現L3mbtl2在生殖細胞中特異性敲除導致雄性小鼠生殖力低下、睪丸變小、畸形精子明顯增多。 進一步研究顯示, L3mbtl2的缺失誘導了生殖細胞凋亡,從而導致生殖細胞的丟失和曲精細管的萎縮。此外,該研究還揭示了L3mbtl2可能通過抑制p21參與睪丸的衰老進程。

機制研究發現,L3mbtl2的缺失致使程序性DSB標記蛋白gH2AX在細線期過多沉積,并且在粗線期滯留于常染色體上,進而影響減數分裂時期同源染色體的配對、聯會和遺傳物質的互換。進一步研究發現,L3MBTL2 與E3 泛素連接酶RNF8 結合,在精子形成階段,L3MBTL2敲除阻礙RNF8的入核,從而抑制延長中的精子細胞(elongating spermatids) 組蛋白H2A泛素化以及隨后的組蛋白H4、H2B和H3乙酰化水平,最終抑制組蛋白-精蛋白的轉換,以致精子頭部染色質不能緊密壓縮。

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